由于对IGFR通路激活机制的理解尚不完全，限制了其在肝细胞癌（HCC）中的临床应用。 2025年7月21日，军事医学科学院辐射医学研究所周钢桥、Cao Pengbo共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Long Non-Coding RNA IGFRIL Couples with PTBP1 to Destabilize IGFBP3 mRNA to Promote the IGF1R-AKT-mTOR Axis and Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究通过全转录组筛选，鉴定出一种新的HCC相关lncRNA，即IGFR诱导lncRNA（IGFRIL）。IGFRIL在HCC组织中经常上调，且预示着不良的临床预后。

研究揭示了IGFRIL在HCC发展中起着致癌作用。从机制上讲，IGFRIL作为支架募集PTBP1，破坏IGFBP3 mRNA的稳定性，从而过度激活HCC细胞中的IGF1R-AKT-mTOR信号通路。此外，研究还观察到，IGF1R或mTOR抑制剂通过同时阻断IGF1R-AKT-mTOR信号通路，对高表达IGFRIL的患者来源肿瘤异种移植瘤表现出抑制作用。总之，该研究将 IGFRIL 确定为 IGF1R 通路的新型非编码激活因子，为 HCC 患者提供了一个有希望的新治疗靶点。 原发性肝癌 (PLC) 是全球癌症相关死亡的第三大原因，每年新增病例超过 90 万例，死亡病例超过 80 万例。肝细胞癌 (HCC) 占 PLC 病例的 75%。尽管治疗方法不断进步，但高复发率和转移率限制了 HCC 患者的 5 年生存率。HCC 的分子发病机制高度复杂，受多种基因毒性损伤和病因的影响。HCC 的病理生理机制和潜在驱动因素尚不完全清楚。 胰岛素样生长因子 (IGF) 信号通路由配体、受体和六种高亲和力 IGF 结合蛋白 (IGFBP1-6) 组成，调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡。该通路失调是癌症（包括 HCC）的标志。虽然表观遗传机制（例如乙肝病毒 (HBV) X 蛋白介导的 IGF2 启动子低甲基化）有助于肝细胞癌 (HCC) 中的 IGF 通路激活，但约 75% 的 HCC 病例中 IGFBP3 的显著下调提示存在其他机制。虽然 33% 的病例中存在 IGFBP3 启动子高甲基化，但其他因素可能导致其在 HCC 中的表达降低。 长链非编码 RNA (lncRNAs) 是长度超过 200 个核苷酸的非编码转录本，它们调控各种生物学过程，包括细胞增殖、凋亡和迁移。lncRNAs 与多种疾病有关，包括 HCC。虽然已有多种 HCC 相关的 lncRNAs 被研究，但大多数 lncRNAs 仍不清楚。此外，虽然已证实 microRNAs 可以调控 IGF1R 信号传导，但 lncRNAs 在这一过程中的作用在 HCC 中仍未得到深入研究。

该研究鉴定出一种新的HCC相关lncRNA——IGFR诱导lncRNA (IGFRIL)，它在HCC组织中上调，并预示着患者预后不佳。功能上，IGFRIL通过与PTBP1相互作用，破坏IGFBP3 mRNA的稳定性，从而激活IGF1R-AKT-mTOR信号通路，从而促进HCC肿瘤发生。重要的是，IGFRIL高表达的HCC细胞对IGF1R和mTOR抑制剂更敏感。研究结果表明，IGFRIL可能成为HCC的潜在治疗靶点。

摘译自ZHANG J, GAO C, LI H, et al. Long Non-coding RNA IGFRIL couples with PTBP1 to destabilize IGFBP3 mRNA to promote the IGF1R-AKT-mTOR axis and hepatocellular carcinoma[J]. Adv Sci (Weinh), 2025. DOI: 10.1002/advs.202507676. [Epub ahead of print]. 

转自 iNature