2019年，全球约有2.96亿人患有慢性HBV感染，导致超过82万人死亡。目前，有两种疗法被批准用于CHB患者：核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFNα）。虽然抗病毒治疗可以有效阻止疾病进展并降低死亡率，但在绝大多数患者中，这些药物都不能消除病毒并治愈HBV感染。根据2019年EASL-AASLD HBV指南，HBsAg缺失被认为是抗病毒治疗的功能性治愈和理想终点，应成为合适CHB患者的治疗目标。尽管Peg-IFNα的HBsAg丢失率和血清转化率明显高于NAs，但只有2%-20%的CHB患者在Peg-IFNα单药治疗或NAs和Peg-IFNα联合治疗后实现HBsAg丢失。因此，在开始 Peg-IFNα 治疗之前，确定可实现 HBsAg 消失的 CHB 患者至关重要。

这项病例对照研究包括 138 名通过 Peg-IFNα 治疗实现 HBsAg 消失的患者，与 181 名表现出 HBsAg 持续存在的患者相匹配。该研究包括两个阶段，如图所示。在GWAS阶段，研究者纳入了95例在首都医科大学附属北京友谊医院接受Peg-IFNα单药治疗或Peg-IFNα和ADV联合治疗的CHB患者（48例HBsAg缺失，47例HBsAg持续存在）。研究者对 95 名患者的全基因组进行了测序，并通过全基因组关联分析搜索了与 HBsAg 丢失相关的 SNP。在验证阶段，研究者从中山大学附属第三医院和首都医科大学附属北京友谊医院入组了224例接受Peg-IFNα治疗的CHB患者（90例HBsAg缺失，134例HBsAg持续存在）。使用基质辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱法鉴定样品的基因型。随后，研究者进行了eQTL分析，通过GTEx数据库鉴定顺式调节SNPs及其靶基因。使用肝活检组织的RNA-seq，比较Peg-IFNα治疗的CHB患者与未实现HBsAg丢失的患者的肝TP53BP2表达水平。此外，还研究了 TP53BP2 对 HBV 复制细胞模型、传染性 HBV 培养系统和 Tp53bp2 敲除小鼠中基于 IFN-α 的抗 HBV 作用的影响。通过干扰素刺激实验、qRT-PCR和蛋白质印迹，验证了TP53BP2对干扰素刺激基因（ISGs）表达和STAT家族蛋白磷酸化的影响。最后，使用双荧光素酶报告基因和蛋白质周转试验来验证TP53BP2对SOCS2转录和蛋白质稳定性的影响。

本研究提出了一项新发现，即位于 1q41 的 rs7519753 与 Peg-IFNα 治疗后 CHB 患者的 HBsAg 丢失相关。从机制上讲，RS7519753 C等位基因与肝TP53BP2表达增加有关，TP53BP2可以在转录后水平和蛋白质稳定性上下调 SOCS2 表达，促进JAK/STAT激活，从而降低了干扰素的抗 HBV 作用。 总之，rs7519753 的基因分型可能有助于识别在治疗前更有可能实现 HBsAg 丢失的个体，从而避免不必要的治疗。TP53BP2有可能成为未来增强对干扰素治疗反应的新靶点。

摘译自GUAN G, ZHANG T, NING J, et al. Higher TP53BP2 expression is associated with HBsAg loss in peginterferon-α-treated patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.09.039. [Epub ahead of print]. 

（吉林大学第一医院肝胆胰内科 郭绍华 季慧范  报道）