小分子selgantolimod(以前的GS-9688)是一种强效、选择性的口服toll样受体(TLR)-8激动剂，可能在慢性HBV感染者实现功能性治愈方面发挥作用。selgantolimod诱导人外周血单个核细胞(PBMCs)产生白细胞介素(IL)-12和IL-18以及肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN)-γ。在感染HBV的原代人肝细胞中，selgantolimod刺激HBV DNA、RNA以及乙型肝炎表面和e抗原(HBsAg、HBeAg)水平降低。selgantolimod激活TLR8以及其他免疫和病毒抗原减少策略有望为慢性HBV感染提供有限的治疗。为了评估selgantolimod有助于慢性HBV感染持久治愈的潜力，我们对病毒受到抑制的慢性HBV感染者给予selgantolimod，每周1次，持续24周，并评估了其安全性、药代动力学和药效学特征以及对HBsAg水平的影响。
48例患者被随机分为两个队列(乙型肝炎e抗原[HBeAg]阳性和阴性[各24例])，分别接受每周1次口服selgantolimod 3 mg、1.5 mg或安慰剂(2:2:1)治疗，持续24周，同时维持口服抗病毒药物。主要疗效终点是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)从基线至第24周下降≥1 log10 IU/ml的患者百分比。治疗结束后继续口服抗病毒药物24周。
1例HBeAg阴性的参与者达到了主要终点，该参与者接受了selgantolimod 1.5 mg治疗。与安慰剂组患者(n = 9)相比，仅selgantolimod组患者(n = 39)在第24周(18%，7/39)和第48周(26%，10/39)出现HBsAg下降大于0.1 log10 IU/ml, HBsAg消失(5%，2/39至48周)或HBeAg消失(16%，3/19至48周)。selgantolimod治疗组最常见的不良事件包括恶心(46%)、上呼吸道感染(23%)和呕吐(23%)。胃肠道疾病多为轻度和一过性。Selgantolimod诱导了血清细胞因子(包括IL-12p40、IFN-γ和IL-1RA)的短暂剂量依赖性增加，以及一些循环免疫细胞亚群的快速再分布。本研究揭示，口服selgantolimod (3 mg，每周1次，持续24周)一般安全且耐受性良好，并导致了血清学变化，到第48周时，有2例患者进展至持久治愈。
摘译自GANE EJ, DUNBAR PR, BROOKS AE, et al. Safety and efficacy of the oral TLR8 agonist selgantolimod in individuals with chronic hepatitis B under viral suppression[J]. J Hepatol, 2023, 78(3): 513-523. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.09.027.
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