Lgr5⁺肝细胞构成了营养物质和异生素代谢的中心特化谱系。在慢性代谢性肝病如MASLD和MASH中，脂质在整个肝脏中积聚，然而对代谢应激的区域特异性肝细胞反应仍然知之甚少。

2026年4月1日，复旦大学畅磊、邵春林、南方科技大学陈曦共同通讯在Journal of Hepatology（IF=33）在线发表题为“Chromatin remodeling in pericentral hepatocytes modulates MASH through CYP450 activity”的研究论文。该研究表明中央周围肝细胞染色质重塑通过CYP450活性调节MASH。 Lgr5⁺肝细胞中的DPF2是肝脏代谢的关键调节因子，通过CYP2-atRA-AMPK轴发挥作用。这些发现揭示了肝脏中区域特异性代谢控制的机制基础，并确定atRA体内平衡是MASLD和MASH的潜在治疗目标。 含有G蛋白偶联受体5 (Lgr5)的富含亮氨酸重复序列可作为主动自我更新组织中干细胞的标记物。有趣的是，Lgr5⁺细胞也在以低自发增殖为特征的组织中被检测到，例如肝脏。最初，这些Lgr5+肝细胞被认为具有肝干细胞细胞的功能，并被认为在体内平衡条件下不存在。然而，这种观点很快受到了挑战，因为研究人员证明了所采用的遗传小鼠模型固有的局限性解释了这些早期的解释。随后的研究证实，包括Lgr5⁺细胞在内的中央周围肝细胞在实质体内平衡期间仅在肝脏再生中发挥有限的作用，而Lgr5⁺肝细胞主要用于维持其自身的谱系。 尽管肝干细胞的概念受到质疑，但Lgr5⁺肝细胞的生理作用仍未被充分研究。值得注意的是，肝脏被组织成小叶—最小的功能单位—其中肝细胞基于其与中央静脉和门静脉的接近程度而被空间分区。具体来说，中央周围肝细胞通过WNT/β-连环蛋白依赖机制维持其代谢功能，这对于营养处理和异生物质代谢的平衡至关重要。尽管如此，在这些中央周围Lgr5⁺肝细胞中维持代谢稳态的机制仍然难以捉摸。 在这项研究中，研究人员证明了与野生型对照组相比，Lgr5⁺肝细胞特异性敲除Dpf2基因的小鼠出现更严重的MASLD或MASH。从机理上讲，Lgr5⁺肝细胞中的Dpf2缺陷导致视黄醇分解代谢上调，从而导致肝脏中atRA水平降低。减少的atRA减弱了肝脏中AMPK的磷酸化水平，最终削弱了代谢功能。

此外，还揭示了Lgr5+肝细胞中的视黄醇代谢受Dpf2通过操纵细胞色素P450家族2基因位点的组蛋白修饰和染色质可及性来调节，从而抑制 MASLD的进展。这些发现对于肝脏研究人员和临床医生特别重要，因为它们解释了为什么肝脏范围的基因操作或批量组学分析可以掩盖局限于空间受限细胞群体的关键疾病驱动机制。

摘译自ZHANG Z, LU S, SHU Y, et al. Chromatin remodeling in pericentral hepatocytes modulates MASH through CYP450 activity[J]. J Hepatol,2026. DOI: 10.1016/j.jhep.2026.03.035. [Epub ahead of print]. 

转自 iNature