免疫疗法在几种癌症中取得了持久的疗效，但在难治性肝细胞癌(HCC)中疗效有限。肝癌细胞逃避免疫识别和限制免疫检查点阻断(ICB)功效的机制尚未完全确定。

2026年4月2日，中山大学周仲国、陈东萍、赵明共同通讯在Journal of Clinical investigation（IF=13.6）在线发表题为“Tescalcin is a phagocytic checkpoint driving immune escape and limiting immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究表明Tescalcin是一种吞噬细胞检查点，在肝细胞癌中驱动免疫逃逸并限制免疫治疗效果。 免疫检查点阻断(ICB)疗法通过恢复和放大T细胞介导的抗肿瘤反应彻底改变了癌症治疗。然而，由于肿瘤细胞和周围免疫微环境之间的复杂相互作用，大多数患者无法从ICB中获益。阐明这些相互作用对于识别免疫逃避的细胞和分子决定因素、揭示潜在的治疗靶点以及指导合理组合策略的发展至关重要。虽然肿瘤固有的遗传和表观遗传改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑，会损害IFN-γ信号、抗原呈递和T细胞效应子功能，但这些改变如何影响上游过程，如抗原呈递细胞(APCs)的吞噬作用仍不清楚。 在这里，研究人员发现肿瘤固有的tescalcin (TESC)是一种以前未被发现的吞噬细胞检查点，它有助于HCC的免疫逃避和ICB抵抗。从机制上讲，H3K4甲基化驱动肝癌细胞中TESC的表达，促进胞质钙⁺缓冲和减弱内质网(ER)应激诱导的钙网蛋白 (CALR)质膜暴露，这是一种重要的“吃掉我”信号。因此，该过程消除了抗原呈递细胞(APCs)(包括巨噬细胞和树突状细胞)的膜CALR定向吞噬作用，从而削弱了抗原呈递和随后的T细胞活化。

临床上，H3K4me3-TESC信号升高是HCC ICB反应差的一个有前途的预后生物标志物。重要的是，这种轴的体内破坏恢复了APC吞噬功能并增强了ICB疗法的抗肿瘤作用。因此，靶向TESC驱动的免疫逃逸及其潜在的表观遗传调控可能恢复APC功能，并提供一种精确的治疗策略来增强HCC的免疫治疗效果。

摘译自WANG JL, WANG JC, PAN Y, et al.. Tescalcin is a phagocytic checkpoint driving immune escape and limiting immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Invest, 2026. DOI: 10.1172/JCI200415.  [Epub ahead of print]. 

转自 iNature