胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，通常诊断时已处于晚期，临床反应有限且预后不良。因此，寻找有效的治疗靶点尤为重要。STAM结合蛋白（STAMBP）是去泛素化酶（DUB）家族中的一种JAMM金属蛋白酶，通常通过特异性去除泛素链来调控多种细胞类型中底物的稳定性和运输。然而，其在PDAC发生和发展中的作用尚不清楚。 2026年1月29日，华中科技大学秦仁义和Min Wang共同通讯在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Phosphorylation-dependent STAMBP drives the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma by deubiquitinating and stabilizing BAG3”的研究论文。该研究发现在PDAC中STAMBP高表达，且与不良预后相关。STAMBP可促进PDAC细胞的增殖与迁移，以及小鼠胰腺癌异种移植瘤的生长。随后，作者通过质谱分析（MS）鉴定出在肿瘤发生中起关键作用的辅助伴侣蛋白BAG3是STAMBP的潜在底物。
机制上，STAMBP与BAG3相互作用，并通过去除其K63连接的多聚泛素链来促进BAG3的稳定。BAG3的Lys29和Lys60残基对其K63连接泛素化至关重要。此外，本研究还发现STAMBP存在一种磷酸化依赖的调控机制：IKKα在Ser2位点磷酸化STAMBP，此过程不影响STAMBP蛋白丰度，但使其能够对BAG3进行去泛素化。另外，作者发现STAMBP缺失能有效增强PDAC对顺铂/奥沙利铂的敏感性。综上所述，IKKα在Ser2位点磷酸化STAMBP，从而激活STAMBP对BAG3的去泛素化功能，由此形成一条促进PDAC进展的IKKα/STAMBP/BAG3信号轴。STAMBP可能成为PDAC治疗的潜在靶点。 胰腺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一，其5年生存率仅为13%。手术切除是其主要治疗手段，但在确诊时仅有不足20%的患者符合手术条件。对于大多数胰腺导管腺癌（PDAC）患者而言，化学治疗仍是主要的全身性药物治疗方案。然而，接受全身性治疗的PDAC患者预后普遍较差。近年来，针对胰腺癌的新型有效治疗策略，如靶向治疗与免疫治疗，已取得进展。尽管如此，这些策略的疗效尚未得到充分证实。因此，阐明PDAC进展、复发及耐药性的分子机制，并探索新的替代治疗策略，显得尤为必要。 翻译后修饰（PTMs）在调控癌症中蛋白质活性、稳定性及折叠方面发挥着关键作用。泛素化作为最常见的翻译后修饰之一，参与细胞存活、增殖与分化等过程，从而调控肿瘤进展。从机制上讲，泛素化过程由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）介导。此外，泛素化过程是可逆的，泛素或泛素链可被去泛素化酶（DUBs）移除。在胰腺癌中，去泛素化酶也参与多种生物学过程。例如，USP25通过去泛素化并稳定HIF-1α，帮助PDAC细胞适应缺氧微环境并维持其生长能力；USP8的缺失能以免疫依赖的方式减少肿瘤侵袭、迁移及体积。因此，去泛素化酶可能成为PDAC治疗的潜在靶点。 STAM结合蛋白（STAMBP）是JAMM金属蛋白酶家族的去泛素化酶成员，主要定位于内体区室。最初的研究发现，STAMBP基因突变是小头畸形-毛细血管畸形综合征（MIC-CAP）的主要病因，该综合征的特征是泛素化聚集物的积累和细胞凋亡增加。从机制上看，在Toll样受体（TLR）连接后，STAMBP会阻碍NALP7向溶酶体的转运，从而稳定NALP7并继发激活炎症小体。近期一系列研究表明，STAMBP在癌症进展中扮演重要角色。在三阴性乳腺癌中，STAMBP通过稳定RAI14发挥癌基因功能，促进肿瘤进展。此外，STAMBP还参与肺癌和黑色素瘤的转移过程。最近一项研究证实，在营养剥夺条件下，STAMBP可作为胰腺癌吉西他滨耐药的治疗靶点，同时也指出针对该分子的研究仍相对匮乏，有待进一步深入探索。 Bcl-2相关永生基因3（BAG3）是属于BAG蛋白家族的辅助伴侣蛋白。BAG3包含一个WW结构域、两个IPV基序、一个PxxP基序以及一个BAG结构域。该结构使BAG3能够参与多种蛋白质交互作用，从而在增殖、细胞黏附、细胞凋亡、伴侣介导的自噬及免疫逃逸等众多生物学过程中发挥关键作用。BAG3在PDAC中常过度表达，并与不良预后相关，但其在PDAC中过度表达和激活的机制——尤其是翻译后调控机制——仍不明确。尽管去泛素化已被证实在其他肿瘤中调控BAG3的稳定性，但在PDAC中负责BAG3去泛素化的特定去泛素化酶尚未被鉴定。
本研究中，作者发现去泛素化酶STAMBP在胰腺癌中高表达，并探究了其促进肿瘤进展的机制。随后，作者鉴定出辅助伴侣蛋白BAG3是STAMBP的潜在底物，并进一步揭示IKKα介导的STAMBP磷酸化是其对BAG3发挥去泛素化酶活性所必需的。此外，作者考察了STAMBP表达对顺铂/奥沙利铂化学治疗敏感性的影响。总之，作者的研究结果揭示了一条新的STAMBP-BAG3信号轴，并提示STAMBP可作为PDAC的一个新的治疗靶点。
摘译自SHI Y, GONG J, CHEN L, et al. Phosphorylation-dependent STAMBP drives the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma by deubiquitinating and stabilizing BAG3[J]. Cell Death Differ, 2026. DOI: 10.1038/s41418-026-01665-1. [Epub ahead of print].
转自 iNature
