骨髓细胞中Tet2缺陷(TetΔMye)驱动的克隆性造血在老年人中普遍存在；然而，Tet2ΔMye在肝纤维化发病机制中的作用仍不清楚。

2025年12月26日，复旦大学石雨江、冯九星共同通讯在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在线发表题为“Tet2 deficiency–induced expansion of monocyte-derived macrophages promotes liver fibrosis”的研究论文。该研究表明Tet2缺乏诱导单核细胞源性巨噬细胞的扩增促进肝纤维化。 在这里，研究人员证实，骨髓特异性Tet2缺陷通过CCL2/CCL8–pMDMs–IL-6–HSCs轴加重肝纤维化，Tet2/pMDMs驱动趋化因子产生、MDMs浸润和HSCs激活。这些发现强调了靶向MDMs募集和Il-6信号传导的联合治疗作为纤维化新方法的潜力，特别是在具有大量TET2突变的衰老个体的人群中。 肝纤维化是慢性肝损伤的病理反应，其特征是细胞外基质成分过度沉积，破坏肝脏的结构和功能。在全球范围内，每年有超过50万人从肝纤维化发展为肝硬化，并最终发展为肝细胞癌。肝纤维化是对慢性损伤的免疫原性反应，其中单核细胞和巨噬细胞驱动的炎症激活胶原生成细胞—特别是肝星状细胞(HSCs)、门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞—导致病理性细胞外基质积聚。在慢性肝损伤期间，Ly6chigh单核细胞浸润肝脏并分化为促炎性单核细胞衍生的巨噬细胞(pMDMs)，而Ly6clow单核细胞则促进纤维化“修复”巨噬细胞。虽然靶向单核细胞和MDMs可以减轻小鼠模型中甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导的肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎进展，有效的临床治疗仍然有限。    新的证据强调了单核细胞和巨噬细胞中10–11易位2 (Tet2)的抗炎作用。然而，TET2突变可导致潜能不确定的克隆性造血(CHIP)，这是一种以TET2突变的造血干细胞及其子代的偏斜扩增为特征的疾病。Tet2缺陷型造血干细胞优先分化为促炎性髓样细胞，其表现出向受损肝脏和组织的迁移增强。值得注意的是，在10%的65岁以上的个体中检测到骨髓细胞中的TET2突变，这使得CHIP在老年人中明显更普遍。    由于骨髓细胞在肝纤维化过程中的关键作用以及年龄相关的骨髓细胞中Tet2突变的积累，一个关键问题出现了:Tet2ΔMye驱动的骨髓细胞偏斜是否会加剧慢性肝损伤过程中的纤维化进展？这个问题在老龄化的背景下变得更加重要，Tet2突变患病率和肝纤维化发病率的同时上升强调了阐明这些潜在治疗干预机制的迫切需要。

在这项研究中，研究人员证明了Tet2缺陷的单核细胞来源的巨噬细胞(MDMs)通过5hmC介导的RNA蛋白质相互作用的改变来稳定其mRNA，从而促进细胞扩增并提高C–C基序趋化因子配体2/8 (Ccl2/8)的分泌。这些趋化因子与Tet2单核细胞上上调的C–C基序趋化因子受体(Ccr2/3)结合，形成一个正反馈环，放大促炎性MDMs (pMDMs)在肝脏中的积聚。Tet 2/pMDMs通过IL-6激活肝星状细胞，驱动细胞外基质沉积和纤维化进程。用Bindarit对Ccl2/Ccl8进行药物抑制可减弱MDMs的积聚和肝纤维化，而用Bindarit和IL-6中和的联合治疗可协同抑制Tet2ΔMye小鼠和再现Tet2ΔMye相关骨髓造血的老年嵌合模型的肝纤维化。这些发现提出了Tet2ΔMye加重肝纤维化的机制，并强调MDMs去除加IL-6中和是Tet2ΔMye相关骨髓造血患者肝纤维化的一种有前途的治疗方法。

摘译自FENG JX , WU BT , LI Y , et al. Tet2 deficiency-induced expansion of monocyte-derived macrophages promotes liver fibrosis[J]. J Exp Med, 2026, 223(2): e20251114. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20251114. 

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