代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）可进展为严重形式，如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH的有效治疗迫切需要。

2025年7月，首都医科大学尤红独立通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Chiglitazar in MASLD with hypertriglyceridemia and insulin resistance: A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study”的研究论文。该研究在本II期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，104例伴高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的MASLD患者按2:2:1随机分为每日一次口服Chiglitazar 48 mg组、64 mg组或安慰剂组，治疗18周。主要终点为第18周肝脂肪含量的百分比变化。 结果显示Chiglitazar显著降低肝脂肪含量，第18周与基线相比的百分比变化为：48 mg组：-28.1%（95% CI -37.5至-18.7）64 mg组：-39.5%（95% CI -49.0至-30.0）安慰剂组：-3.2%（95% CI -16.8至10.4）与安慰剂相比的差异为：48 mg组-24.9%（p<0.05），64 mg组-36.3%（p<0.001）。Chiglitazar还显著改善了肝损伤相关生化指标，如ALT、AST和γ-GT。肝纤维化指标、血脂参数、胰岛素抵抗及代谢综合征指标呈改善趋势。两种剂量的Chiglitazar均耐受良好，大部分不良事件为轻中度。综上，Chiglitazar可显著降低MASLD伴高甘油三酯血症和胰岛素抵抗患者的肝脂肪含量，具有剂量依赖效应，且安全性良好。 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是代谢紊乱相关脂肪性肝炎（MASH）的高风险前期病变，尤其合并高甘油三酯血症与胰岛素抵抗的患者具有显著疾病进展风险。全球约3%-6%的成人罹患MASH，我国患病率达6%。MASLD的进展与代谢紊乱密切相关，包括甘油三酯水平升高和胰岛素抵抗。若不及时干预，可导致肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡。生活方式干预虽是MASLD治疗的基石，但多数患者难以实现并维持显著减重。当前药物治疗选择有限，印度批准了沙罗格列扎，美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准瑞美替罗用于合并肝纤维化的MASH患者。鉴于MASLD涉及胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、免疫应答、线粒体损伤及细胞凋亡等复杂机制，开发新型靶向药物迫在眉睫。目前研究热点包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、甲状腺激素受体-β（THR-β）、法尼醇X受体（FXR）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）等靶点。 PPARs作为核受体蛋白家族，在调控脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症及纤维化等MASLD核心病理机制中起关键作用。PPAR激动剂（包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型）通过调节代谢通路，可改善MASLD相关的肝脏脂肪变性、炎症及纤维化。沙罗格列扎和拉尼氟雷诺等PPAR激动剂虽在MASH患者中显示出代谢参数改善效果，但尚未获广泛批准，导致临床治疗选择匮乏。西格列他钠（国际非专利名：卡氟格列扎）是我国自主研发的全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，可同时激活PPAR三种亚型（α、γ和δ），通过增强胰岛素敏感性、促进葡萄糖摄取利用、减少脂质蓄积、加速脂质转运及减轻系统性炎症等多重机制发挥作用。临床研究证实该药能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制、胰岛素敏感性及甘油三酯水平，且安全性良好。

糖尿病与MASLD具有共同的病理基础，包括葡萄糖稳态失衡、肝脏脂肪变性加重和系统性炎症等代谢异常。基于此机制关联，西格列他钠有望成为MASLD的潜在治疗选择。本研究拟开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，旨在评估西格列他钠对合并高甘油三酯血症与胰岛素抵抗的MASLD患者的疗效及安全性。

摘译自SUN Y, WU C, XIN G, et al. Chiglitazar in MASLD with hypertriglyceridemia and insulin resistance: A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Hepatology, 2025. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001475. [Epub ahead of print]. 

转自  iNature