代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，既往称NASH）可由脂毒性脂肪蓄积引起肝脏炎症、肝细胞损伤并逐渐进展为纤维化，仍是慢性肝病领域治疗需求较高的疾病。游离脂肪酸受体1和4（FFAR1/FFAR4，也称GPR40/GPR120）参与内源性GLP-1生成、葡萄糖刺激的胰岛素分泌、外周胰岛素敏感性及肝脏炎症调控，因此可能同时干预MASH的代谢异常、炎症反应和纤维化进程。Icosabutate是一种半合成二十碳五烯酸衍生物，具有FFAR1/FFAR4双重激动作用，并经过结构修饰以提高肝脏靶向性、避免作为能量底物被过度利用。2025年，Stephen A. Harrison等在Journal of Hepatology发表ICONA研究，第一作者Stephen A. Harrison隶属于英国牛津大学Radcliffe Department of Medicine及美国圣安东尼奥Pinnacle Clinical Research。该研究旨在评价不同剂量icosabutate用于非肝硬化F1-F3期MASH患者的疗效与安全性。

ICONA研究为IIb期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在美国和波多黎各52个中心开展。符合条件患者为18-75岁、经肝活检证实为MASH且纤维化分期为F1-F3者，可合并或不合并2型糖尿病。患者按1:1:1随机接受每日一次口服icosabutate 300 mg、icosabutate 600 mg或安慰剂，疗程52周；主要终点为600 mg组第52周达到MASH缓解且纤维化无恶化的患者比例。有效性主要分析集包括187例患者（安慰剂62例、300 mg组58例、600 mg组67例）。结果显示，600 mg组主要终点较安慰剂更高，但未达统计学显著性（23.9% vs 14.5%；OR=2.01，95%CI 0.80-5.08；P=0.13）。在纤维化改善方面，300 mg组和600 mg组达到至少1期纤维化改善的比例分别为29.3%和23.9%，均高于安慰剂组11.3%；在“至少1期纤维化改善且MASH无恶化”终点中，三组分别为11.3%、25.9%和20.9%。AI辅助数字病理进一步支持抗纤维化信号：AIM-MASH分析中，600 mg组在总体人群和F3/F4亚组的纤维化改善比例分别为27.0%和32.7%，高于安慰剂组16.4%和9.6%；qFibrosis分析显示600 mg组≥1期纤维化改善率为49.2%，而安慰剂组为25.7%。非侵入性指标方面，icosabutate可剂量相关地降低ALT、AST、GGT、ALP和胆红素，并改善hsCRP、ELF评分、空腹胰岛素及HOMA-IR等指标。安全性方面，药物总体耐受性较好，多数治疗期间不良事件为轻中度，未报告药物性肝损伤。

总体而言，这项IIb期研究没有达到预设主要终点，但其结果并非完全阴性。传统病理、AIM-MASH与qFibrosis等多维度证据均提示icosabutate可能带来纤维化获益，同时改善肝损伤、炎症和糖代谢相关生物标志物。研究的临床意义在于，FFAR1/FFAR4双靶点可能为MASH，尤其是伴有F2-F3纤维化和2型糖尿病的患者，提供兼顾代谢调节、抗炎和抗纤维化的治疗思路。不过，本研究的关键P值多数为名义P值，且部分亚组分析为事后分析，因此疗效仍需更大样本、更明确终点和更长随访的III期研究验证。简单来说，icosabutate目前还不能被视为已经证实有效的MASH治疗药物，但它展现出值得继续开发的信号，尤其是在纤维化改善和代谢-炎症综合调控方面。

摘译自HARRISON SA, ALKHOURI N, ORTIZ-LASANTA G, et al. A phase IIb randomised-controlled trial of the FFAR1/FFAR4 agonist icosabutate in MASH[J]. Journal of Hepatology, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.01.032. [Epub ahead of print]. 

（吉林大学第一医院肝胆胰内科 杨涛 温晓玉报道）