荧光/磁共振双模态成像（FL/MRI）可实现肝细胞癌（HCC）的高灵敏、高分辨检测，但其效果常受限于信号协同性弱与肿瘤微环境响应性差等问题。
2026年2月23日，华东理工大学王琪唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Microenvironment-Triggered Signal Amplification for Dual-Modal Fluorescence/MRI of Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究报道了一种肿瘤微环境响应型纳米探针TCMGdPNPs，其在初始状态下呈信号沉默状态：两亲性聚合物包裹包裹了聚集诱导发光分子（TCM4COOLi），并阻碍水分子与Gd³⁺相互作用，从而有效猝灭荧光并降低纵向弛豫率。 在酸性肿瘤条件下，聚合物基质发生质子化，限制TCM4COOLi的分子内运动，584nm处荧光增强了12.4倍；同时形成的TCM4COOGd配合物增加水分子质子可及性，使纵向弛豫率提升约8.0倍，实现空间耦合的磁共振信号放大。体内实验表明，与邻近组织相比，TCMGdPNPs在肿瘤部位实现4.2倍荧光增强与3.3倍磁共振对比度增强，可通过荧光成像在分子水平界定肿瘤边界，并通过MRI实现高分辨解剖结构成像。重要的是，在同一原位肝癌小鼠模型上联合使用两种成像模式后，荧光成像的高灵敏度有效印证了磁共振成像的深部组织解剖分辨率。该研究构建了一种微环境触发、信号正交放大的FL/MRI成像策略，为智能化实体肿瘤诊断提供了可推广的研究框架。 肝细胞癌（HCC）是最主要的原发性肝脏恶性肿瘤，约占病例总数的90%，在全球癌症相关死亡原因中位列第三。早期、精准的诊断对于开展根治性干预、改善患者预后至关重要。成像是肝细胞癌检测中不可或缺的手段，可无创获取解剖与分子层面信息。临床上常规使用超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和荧光成像（FL），但每种模式均存在固有缺陷。超声与CT可快速进行解剖评估，却常难以区分早期肝癌与良性结节。MRI具有优异的软组织分辨率与深层穿透性，且无电离辐射，但其分子灵敏度不足以检测早期肿瘤病变。荧光成像具有出色的分子特异性与实时监测能力，但其穿透深度浅、易受散射与自发荧光干扰，限制了深层组织成像。因此，单一成像模式无法同时满足早期肝癌精准诊断所需的分辨率、灵敏度与穿透深度。 为克服单一模式成像的不足，研究者开发了多模态成像策略，整合各模式优势以提供更丰富的诊断信息。其中，荧光/磁共振双模态成像（FL/MRI）系统将荧光成像的高分子灵敏度与磁共振成像的深层组织穿透性和解剖分辨率结合，应用前景广阔。近年来，研究者开发了肿瘤微环境（TME）响应型纳米平台，利用β-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶、氧化还原失衡等内源性肿瘤相关刺激，实现探针的信号激活式响应，以提升FL/MRI探针的特异性。然而，由于单一纳米平台中强荧光发射与高效MRI造影的设计需求存在固有矛盾，其性能仍受到限制。具体而言，实现明亮稳定的荧光信号（尤其使用聚集诱导发光分子AIE时）通常依赖空间限制，而高效T1加权MRI增强则需要最大化顺磁中心与水质子的接触。这种固有不兼容性常导致信号输出不同步、时空一致性差，进而降低诊断精度。此外，许多已报道体系仅依赖单一功能靶向或单因素响应，难以应对肿瘤微环境的复杂性，可能出现非特异性激活。因此，亟需能够协调这些相互矛盾的物理需求、实现同步且特异性信号放大的智能纳米平台，用于精准肿瘤检测。 针对上述挑战，该研究设计了一种肿瘤微环境响应型纳米平台TCM-Gd-PNPs，在肝细胞癌中实现荧光与MRI信号的协同激活。该体系中，聚集诱导发光分子（AIEgen）TCM-4COOLi与顺磁性Gd³⁺离子稳定配位，并包载于靶向递送基质中，该基质由二棕榈酰磷脂酰乙醇胺–聚乙二醇–甘草次酸（DPPE-PEG-GA）与微环境响应型共聚物聚乙二醇–聚[2-(二异丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（PEG-PND）组成。该结构的独特之处在于可协同调控荧光与MRI信号激活：初始状态下隔离AIE分子并最小化Gd³⁺核心与水的接触，使探针保持 “沉默”状态，同时抑制荧光发射与纵向弛豫率（R1）。
当被肝癌细胞内吞后，酸性肿瘤微环境触发纳米颗粒解聚。质子化的聚合物通过静电相互作用限制TCM-4COOLi的分子内运动，激活AIE荧光；而暴露的TCM-4COOGd配合物增强水质子可及性，显著提升T1加权MRI造影效果。除同步信号放大外，该探针整合了甘草次酸（GA）介导的主动靶向与pH响应特性，增强特异性并降低假阳性。体内实验证实，TCM-Gd-P NPs使皮下肿瘤MRI对比度提升144.3%，并使原位肝癌肿瘤部位荧光强度增强4.2倍。重要的是，在同一原位肝癌小鼠模型上同时使用两种成像模式，荧光成像的高灵敏度有效印证了MRI的深部组织解剖分辨率。这种稳定的双模态增强可有效提供互补的结构与功能信息，为高保真度肝细胞癌检测建立了新标准。
摘译自LIU J, XU S, YANG T, et al. Microenvironment-triggered signal amplification for dual-modal Fluorescence/MRI of hepatocellular carcinoma[J]. ACS Nano, 2026. DOI: 10.1021/acsnano.5c20338. [Epub ahead of print].
转自 iNature
