本文是摘自Journal of Hepatology（IF=30.083）以“Hepatitis D virus interferes with hepatitis B virus RNA production via interferon-dependent and-independent mechanisms”为题发表乙型肝炎和丁型肝炎合并感染时丁型肝炎病毒干扰乙型肝炎病毒RNA的产生的机制，这个机制可能为通过模拟和/或增加HDAg对HBV RNA的作用来开发新的抗HBV治疗策略提供新的思路。 乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的慢性合并感染导致最具侵袭性的慢性病毒性肝炎。本文旨在阐明广泛报道的丁型肝炎病毒在大多数合并感染患者中干扰乙型肝炎病毒的分子机制。 采用患者肝组织、人原代肝细胞、终末分化肝细胞和人肝嵌合小鼠模型，通过病毒学和RNA测序分析以及RNA合成、稳定性和结合试验分析丁型肝炎病毒对乙型肝炎病毒的影响。

在细胞培养和小鼠混合感染模型中的转录组学分析使我们能够确定一种主要由干扰素刺激基因组成的丁型肝炎病毒诱导信号。我们还提供证据表明干扰素刺激基因在慢性丁型肝炎病毒/乙型肝炎病毒合并感染患者中上调，但在仅表达丁型肝炎病毒抗原的细胞中则没有上调。肝细胞干扰素应答的抑制部分减少了乙型肝炎病毒参数的水平。我们观察到丁型肝炎病毒感染或丁型肝炎病毒蛋白表达时乙型肝炎病毒RNA合成减少。此外，丁型肝炎病毒感染或单独表达丁型肝炎病毒抗原特异性加速乙型肝炎病毒 RNA的衰变，丁型肝炎病毒抗原与乙型肝炎病毒 RNA有关。相反，丁型肝炎病毒抗原表达不影响其他病毒，如丙型肝炎病毒或新型冠状病毒。

我们的数据表明，丁型肝炎病毒通过干扰素依赖和干扰素非依赖机制干扰乙型肝炎病毒。具体来说，我们发现了一种新的病毒干扰机制，其中卫星病毒的蛋白质影响其辅助病毒的RNA产生。利用这些发现可以为开发新的针对乙型肝炎病毒的治疗策略提供新的思路。HDV是一种缺陷卫星病毒，它利用HBV的包膜从肝细胞中流出并重新进入肝细胞。HDV细胞内RNA复制被认为不依赖于HBV。HDV诱导的转录组调节信号，主要由干扰素刺激基因组成。干扰素刺激基因在HDV感染后上调，HDV通过干扰素依赖性和干扰素非依赖性机制干扰HBV。HDV诱导干扰素途径仅部分抑制HBV，并表明HDV本身可能发挥直接作用，可能通过其蛋白质。HDV生命周期中产生HDAg的两种亚型：小型HDAg（SHD）和大型HDAg（LHD）。两种形式的HDAg可能通过抑制HBV增强子活性来抑制HBV复制。HDV感染和HDAg表达降低新生HBV RNA水平，加速HBV RNA的降解。此外，HDV诱导的调节信号可能与IFN-α治疗的反应性相关，从而有助于指导HBV/HDV合并感染患者的治疗。

摘译自LUCIFORA J, ALFAIATE D, PONS C, et al. Hepatitis D virus interferes with hepatitis B virus RNA production via interferon-dependent and -independent mechanisms[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.01.005. [Epub ahead of print]. 

 （吉林大学第一医院肝胆胰内科 萨如拉 李旭 报道）