2023年8月，Feng He,Peng Zhang,et al.以“ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis”为题发表了一篇研究，阐述了个体应激效应对HCC的影响及其潜在作用机制。
本研究通过给肝细胞特异性ATF4缺陷型MUP-uPA小鼠（MUP-uPA/Atf4 hep）和对照MUP-uPA/Atf4 F/F小鼠喂食高脂肪饮食以诱导NASH相关的HCC，并且给Atf4 F/F和Atf 4 hep小鼠注射二乙基亚硝胺以模拟致癌物诱导的HCC。进行组织学、生物化学和RNA测序分析，以鉴定和定义ATF4诱导的溶质载体家族7a成员11（SLC7A11）表达在肝癌发生中的作用。SLC7A11在ATF4缺陷的原代肝细胞和小鼠肝脏中的重组用于研究其对铁死亡和HCC发展的影响。
肝细胞ATF4消融抑制了肝脂肪变性，但增加了对铁死亡的易感性，从而加速了HCC的发展。虽然ATF4激活了许多基因，但单个ATF4靶点Slc7a11的异位表达逆转了铁死亡易感性和肝癌发生，Slc7a11编码谷胱甘肽合成所需的胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白xCT的亚基。铁死亡抑制剂还可以减少肝脏损伤和炎症。ATF4和SLC7A11的量在人HCC和NASH患者的肝脏中呈正相关。
总之，本研究发现，应激反应转录因子ATF 4通过抑制铁死亡来减缓肝损伤和癌症的发展。
摘译自HE F, ZHANG P, LIU J, et al. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis[J]. J Hepatol, 2023, 79(2): 362-377. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.03.016.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 刘妲 王中峰 报道）
