肝细胞癌（HCC）作为全球发病率与死亡率居高不下的实体瘤，尽管早筛技术、靶向治疗及免疫治疗持续发展，但因肿瘤分子异质性显著，患者治疗反应率低、耐药性高，预后改善仍受限。研究证实，癌症干细胞（CSCs）驱动的干性维持是 HCC 复发、转移及耐药的核心诱因，而转录后调控中的可变剪接（AS）重编程，是推动肿瘤异质性与 CSC 维持的关键环节。不过，HCC 中可变剪接调控网络的上游信号及核心分子尚未明确，长链非编码 RNA（lncRNA）介导的 “转录 - 剪接” 整合调控机制也缺乏系统研究，其分子网络与临床价值亟待探索。
近日，广州医科大学广医-广州生物院联合生科院张文亮团队和张笑人团队，合作在国际肿瘤学权威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（《实验临床癌症研究杂志》）（中科院一区Top， 最新IF 12.8）发表题为“A Novel lncRNA-Mediated Signaling Axis Governs Cancer Stemness and Splicing Reprogramming in Hepatocellular Carcinoma with Therapeutic Potential” 的研究论文。该研究在国际上率先系统揭示了 lncRNA RAB30-DT 在肝癌中的致癌机制，并发现RAB30-DT 驱动 “转录 - 剪接 - 干性” 调控链，为 HCC 精准治疗提供全新潜在靶点。 本研究聚焦于肝细胞癌进展过程中的癌症干性维持及可变剪接异常调控这一前沿科学问题，综合利用普通 RNA-Seq、单细胞RNA-Seq、多组学分析及体内外功能实验，系统解析了lncRNA在连接可变剪接重编程与肿瘤干性中的关键作用。研究团队发现并深入表征了一个新的lncRNA——RAB30-DT，其在HCC恶性上皮细胞中高表达，显著关联肿瘤晚期、干性特征、基因组不稳定性及不良预后。 机制研究显示，RAB30-DT受转录因子CREB1激活，并可直接结合并稳定剪接激酶SRPK1，促进其核定位，从而重塑全局可变剪接图谱，包括调控细胞周期调节因子CDCA7的剪接，驱动肿瘤干性和恶性表型。 功能实验表明，沉默RAB30-DT显著抑制HCC细胞的增殖、迁移、克隆形成和球形成能力，并抑制小鼠体内肿瘤生长。更重要的是，药物阻断CREB1–RAB30-DT–SRPK1信号轴可显著增强HCC细胞对靶向药物的敏感性，提示该通路具有潜在的临床治疗价值。
该研究提出 lncRNA 介导的 “转录 - 剪接 - 干性” 整合调控轴，为解析 HCC 干性维持的分子机制提供了全新理论依据，也为肝癌精准诊疗突破提供了新方向。成果充分体现了广医 - 广州生物院联合生科院在肝癌分子机制研究及多组学数据整合分析领域的创新能力。
摘译自SI K, ZHANG L, JIANG Z, et al. A novel lncRNA-mediated signaling axis governs cancer stemness and splicing reprogramming in hepatocellular carcinoma with therapeutic potential. J Exp Clin Cancer Res. 2025 Oct 9;44(1):287. doi: 10.1186/s13046-025-03546-w. PMID: 41068948; PMCID: PMC12512555.
转自 iNature
