甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者肝切除术后预后的危险因素分析及列线图模型的构建

李慧明; 武烨晔; 郭永庆; 饶春美; 刘军; 汪玲

doi:10.12449/JCH250820

甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者肝切除术后预后的危险因素分析及列线图模型的构建

DOI: 10.12449/JCH250820

李慧明¹,
武烨晔^2a,
郭永庆¹,
饶春美^2b,
刘军¹,
汪玲^1, , ,

1.
南昌大学第一附属医院检验科，南昌 330006
2a.
海军军医大学东方肝胆外科医院肝胆外科二科，上海 200438
2b.
海军军医大学东方肝胆外科医院检验科，上海 200438

基金项目:

江西省教育厅重点项目 (GJJ210135);

江西省卫生健康委员会 (202310277)

伦理学声明：本研究方案由东方肝胆外科医院伦理委员会审批，批号：EHBHKY2024-K-053。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：武烨晔、饶春美负责数据收集；刘军、郭永庆负责统计学分析和绘制图表；李慧明负责论文修改；汪玲负责论文框架，指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
汪玲， wangling7832@163.com （ORCID： 0000-0002-1613-6805）

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出版历程
- 收稿日期: 2025-02-10
- 录用日期: 2025-03-04
- 出版日期: 2025-08-25

Risk factors for postoperative prognosis of patients with AFP-negative hepatocellular carcinoma and establishment of a nomogram model

1.
Department of Clinical Laboratory The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China
2a.
Second Department of Hepatic Surgery Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，Navy Medical University Shanghai 200438，China
2b.
Department of Clinical Laboratory Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Navy Medical University，Shanghai 200438，China

Research funding:

Key Projects of Jiangxi Provincial Department of Education (GJJ210135);

Health Committee of Jiangxi Province (202310277)

More Information

Corresponding author: WANG Ling， wangling7832@163.com （ORCID： 0000-0002-1613-6805）

摘要

摘要: 目的本研究基于多模态临床数据构建AFP阴性肝细胞癌（ANHC）患者术后复发及生存风险的动态列线图模型，通过机器学习整合肿瘤生物学特征与治疗响应参数，揭示ANHC特异性预后标志物组合，为突破传统血清学标志物局限提供个性化风险评估工具。方法回顾性纳入2012年4月28日—2018年12月31日于东方肝胆外科医院接受肝切除术的421例ANHC患者，随机分为训练组（210例）和验证组（211例）。通过单因素及多因素Cox比例风险回归筛选独立预后因素，构建列线图模型，并采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）验证性能。检测指标包括前白蛋白（PA）、白细胞（WBC）、肿瘤大小、微血管侵犯等。计数资料两组间比较使用χ²检验或Fisher精确检验，计量资料两组间比较使用成组t检验或Mann-Whitney U检验。结果通过多因素分析确定的无病生存期（DFS）的独立危险因素包括多发肿瘤（HR=3.30，P<0.001）、WBC（HR=1.05，P=0.005）、血糖（HR=1.15，P=0.026）、糖类抗原19-9（CA19-9）（HR=1.01，P=0.005）和肿瘤大小（HR=1.17，P<0.001），PA为保护因素（HR=0.99，P=0.022）。总生存期（OS）的独立危险因素包括肿瘤包膜不完整（HR=0.60，P=0.009）、年龄（HR=1.02，P=0.035）、凝血酶原时间（PT）（HR=1.27，P=0.023）、CA19-9（HR=1.01，P<0.001）和肿瘤大小（HR=1.15，P<0.001）。DFS列线图在训练组和验证组ROC曲线下面积（AUC）分别为0.74（95%CI：0.64～0.84）和0.67（95%CI：0.57～0.77），OS列线图的AUC分别为0.76（95%CI：0.64～0.88）和0.73（95%CI：0.60～0.87）。校准曲线和DCA表明模型具有良好的预测性能和临床实用性。结论肿瘤数目、PA、WBC、肿瘤大小等术前指标可有效预测ANHC患者术后复发，而肿瘤包膜完整性、年龄、PT等与OS显著相关。构建的列线图模型验证性能良好，可为个体化预后评估提供依据。
- 甲胎蛋白类 /
- 癌，肝细胞 /
- 列线图 /
- 预后
Abstract: Objective To establish dynamic nomogram models for postoperative recurrence and survival risk of patients with AFP-negative hepatocellular carcinoma （ANHC） based on multimodal clinical data， to identify ANHC-specific prognostic biomarker combinations by integrating tumor biological characteristics and treatment response parameters through machine learning， and to provide an individualized risk assessment tool for overcoming the limitations of traditional serum biomarkers. Methods A retrospective analysis was performed for 421 ANHC patients who underwent hepatectomy in Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital from April 2012 to December 2018， and they were randomly divided into training group with 210 patients and validation group with 211 patients. The univariate and multivariate Cox proportional-hazards regression models were used to identify independent prognostic factors and establish a nomogram model， and the receiver operating characteristic （ROC） curve， the calibration curve， and the decision curve analysis were used to assess the performance of the model. Related indicators were measured， including prealbumin （PA）， white blood cell count （WBC）， tumor size， and microvascular invasion. The chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical variables between two groups， and the independent-samples t test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous variables between two groups. Results The multivariate analysis showed that multiple tumors （hazard ratio ［HR］=3.30， P<0.001）， WBC （HR=1.05， P=0.005）， blood glucose （HR=1.15， P=0.026）， CA19-9 （HR=1.17， P=0.005）， and tumor size （HR=1.17， P<0.001） were independent risk factors for disease-free survival （DFS）， while PA （HR=0.99， P=0.022） was a protective factor. Incomplete tumor capsule （HR=0.60， P=0.009）， age （HR=1.02， P=0.035）， prothrombin time （PT）（HR=1.27， P=0.023）， CA19-9 （HR=1.01， P<0.001）， and tumor size （HR=1.15， P<0.001） were independent risk factors for overall survival （OS）. The DFS nomogram achieved an AUC of 0.74 （95% confidence interval ［CI］： 0.64‍‍‍ ‍‍—‍ ‍‍‍0.84） in the training group and 0.67 （95%CI： 0.57 ‍‍—‍ ‍‍‍0.77） in the validation group， while the OS nomogram had an AUC of 0.76 （95%CI： 0.64‍ ‍‍—‍ ‍‍‍0.88） and 0.73 （95%CI： 0.60 ‍‍—‍ ‍‍‍0.87）， respectively. The calibration curve and the decision curve analysis showed that the models had good predictive accuracy and clinical practicability. Conclusion Preoperative indicators， including tumor number， PA， WBC， and tumor size， can effectively predict postoperative recurrence in ANHC patients， while tumor capsule integrity， age， and PT are significantly associated with OS. The nomogram models established have good performance and can provide a basis for individualized prognostic assessment.
- alpha-Fetoproteins /
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Nomogram /
- Prognosis

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图 1 预测接受肝切除术患者复发率的列线图

Figure 1. nomogram for prediction of recurrence in patients undergoing hepatectomy

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注： a，训练组的ROC曲线；b，验证组的ROC曲线；c，训练组的校准曲线；d，验证组的校准曲线；e，训练组的DCA；f，验证组的DCA。

图 2 预测复发率的列线图性能评估

Figure 2. nomogram performance assessment for prediction of recurrence

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图 3 预测接受肝切除术患者病死率的列线图

Figure 3. Nomogram for Prediction of Mortality in Patients Undergoing Hepatectomy

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注： a，训练组的ROC曲线；b，验证组的ROC曲线；c，训练组的校准曲线；d，验证组的校准曲线；e，训练组的DCA；f，验证组的DCA。

图 4 预测病死率的列线图性能评估

Figure 4. nomogram performance assessment for prediction of mortality

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表 1 训练组和验证组患者基线资料比较

Table 1. The comparison of baseline data between the training group and the validation group

指标	训练组（n=210）	验证组（n=211）	统计值	P值
年龄（岁）	53.57±10.60	53.81±11.94	t=0.21	0.831
男/女［例（%）］	178（84.76）/32（15.24）	181（85.78）/30（14.22）	χ²=0.09	0.768
糖尿病［例（%）］			χ²=0.40	0.528
是/否	26（12.38）/184（87.62）	22（10.43）/189（89.57）
抗病毒治疗［例（%）］			χ²=2.49	0.115
是/否	18（8.57）/192（91.43）	10（4.74）/201（95.26）
吸烟［例（%）］			χ²=0.00	0.970
是/否	78（37.14）/132（62.86）	78（36.97）/133（63.03）
饮酒［例（%）］			χ²=0.52	0.470
是/否	57（27.14）/153（72.86）	64（30.33）/147（69.67）
肝癌家族史［例（%）］			χ²=0.00	0.999
是/否	3（1.43）/207（98.57）	4（1.90）/207（98.10）
肝硬化［例（%）］			χ²=1.60	0.206
是/否	136（64.76）/74（35.24）	124（58.77）/87（41.23）
WBC （×10⁹/L）	5.26（4.02～6.98）	5.64（4.72～7.01）	Z=-2.71	0.007
RBC（×10¹²/L）	4.51（4.13～4.80）	4.56（4.30～4.86）	Z=-1.93	0.054
PLT（×10⁹/L）	154.50（105.75～203.50）	155.00（119.00～194.00）	Z=-0.43	0.671
PDW［例（%）］			χ²=1.50	0.220
≥17/<17	95（45.24）/115（54.76）	83（39.34）/128（60.66）
TBil（μmol/L）	12.70（9.33～16.70）	12.80（9.65～16.90）	Z=-0.29	0.769
DBil（μmol/L）	4.70（3.32～6.40）	4.80（3.55～6.10）	Z=-0.01	0.996
Alb（g/L）	41.40（38.73～43.98）	42.40（39.80～44.40）	Z=-1.81	0.070
PA（mg/L）	230.00（189.00～271.75）	237.00（194.00～278.50）	Z=-1.54	0.124
ALT（U/L）	34.30（24.10～57.00）	37.00（23.45～58.90）	Z=-0.45	0.651
Cr（μmol/L）	69.00（61.25～77.00）	70.00（60.50～78.50）	Z=-0.83	0.407
GLU（mmol/L）	5.00（4.60～5.68）	5.00（4.50～5.50）	Z=-0.54	0.588
PT（s）	11.95（11.40～12.60）	11.80（11.30～12.40）	Z=-1.53	0.127
AFP（ng/mL）	3.25（2.20～5.20）	3.40（2.35～5.20）	Z=-0.80	0.423
CEA（μg/L）	2.30（1.52～3.40）	2.20（1.50～3.50）	Z=-0.72	0.474
CA19-9（U/L）	16.85（9.60～30.40）	20.00（11.30～36.05）	Z=-1.49	0.137
HBsAg［例（%）］			χ²=0.10	0.751
阳性/阴性	162（77.14）/48（22.86）	160（75.83）/51（24.17）
抗-HBs［例（%）］			χ²=0.37	0.544
阳性/阴性	36（17.14）/174（82.86）	41（19.43）/170（80.57）
HBeAg［例（%）］			χ²=0.14	0.712
阳性/阴性	52（24.76）/158（75.24）	49（23.22）/162（76.78）
抗-HBe［例（%）］			χ²=0.61	0.433
阳性/阴性	141（67.14）/69（32.86）	134（63.51）/77（36.49）
抗-HBc［例（%）］			χ²=0.67	0.412
阳性/阴性	186（88.57）/24（11.43）	192（91.00）/19（9.00）
肿瘤大小（cm）	5.39±3.72	5.14±3.07	t=0.76	0.449
肿瘤数量［例（%）］			χ²=0.19	0.665
单个/多个	13（6.19）/197（93.81）	11（5.21）/200（94.79）
肿瘤包膜完整［例（%）］			χ²=5.70	0.017
是/否	156（74.29）/54（25.71）	134（63.51）/77（36.49）
MVI存在［例（%）］			χ²=0.86	0.355
是/否	101（48.10）/109（51.90）	92（43.60）/119（56.40）

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表 2 训练组DFS的单变量和多变量Cox回归分析

Table 2. Univariate and multivariate Cox regression analysis of DFS in the training group

指标	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄	1.00（0.98～1.01）	0.566
性别（男）	1.20（0.69～2.10）	0.519
糖尿病（是）	1.31（0.76～2.25）	0.332
抗病毒治疗（是）	1.89（0.88～4.07）	0.102
吸烟（是）	0.93（0.64～1.35）	0.694
饮酒（是）	0.91（0.62～1.36）	0.657
肝癌家族史（是）	1.74（0.55～5.49）	0.343
肝硬化（是）	1.18（0.81～1.71）	0.395
WBC	1.05（1.02～1.08）	<0.001	1.05（1.01～1.09）	0.005
RBC	0.86（0.60～1.22）	0.386
PLT	1.00（0.98～1.02）	0.709
PDW（≥17）	1.20（0.83～1.73）	0.330
TBil	1.01（0.99～1.03）	0.229
DBil	1.03（0.98～1.08）	0.265
Alb	1.01（0.98～1.04）	0.407
PA	0.99（0.98～1.00）	<0.001	0.99（0.98～1.00）	0.022
ALT	1.00（0.98～1.01）	0.414
Cr	1.00（0.99～1.01）	0.954
GLU	1.09（0.96～1.23）	0.069	1.15（1.02～1.30）	0.026
PT	1.11（0.91～1.36）	0.288
CEA	1.01（0.98～1.02）	<0.001
CA19-9	1.01（1.00～1.02）	0.002	1.01（1.00～1.02）	0.005
HBsAg（阳性）	0.95（0.62～1.46）	0.807
抗-HBs（阳性）	0.87（0.54～1.41）	0.568
HBeAg（阳性）	1.25（0.83～1.88）	0.277
抗-HBe（阳性）	0.83（0.57～1.20）	0.314
抗-HBc（阳性）	0.93（0.48～1.77）	0.815
肿瘤大小	1.17（1.10～1.24）	<0.001	1.17（1.10～1.24）	<0.001
肿瘤数目（多个）	3.13（1.67～5.85）	<0.001	3.30（1.71～6.39）	<0.001
肿瘤包膜（不完整）	0.76（0.52～1.11）	0.158
MVI（存在）	1.20（0.83～1.73）	0.326

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表 3 训练组OS的单变量和多变量Cox回归分析

Table 3. Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in the training group

指标	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄	1.01（1.00～1.03）	0.090	1.02（1.01～1.04）	0.035
性别（男）	0.99（0.57～1.70）	0.968
糖尿病（是）	0.65（0.33～1.29）	0.221
抗病毒治疗（是）	1.10（0.45～2.71）	0.830
吸烟（是）	0.89（0.61～1.31）	0.561
饮酒（是）	0.79（0.52～1.20）	0.270
肝癌家族史（存在）	0.90（0.22～3.67）	0.888
肝硬化（是）	0.86（0.59～1.25）	0.427
WBC	1.01（0.98～1.05）	0.480
RBC	0.80（0.56～1.14）	0.219
PLT	1.00（0.99～1.01）	0.319
PDW（≥17）	0.97（0.66～1.42）	0.859
TBil	1.01（0.99～1.03）	0.416
DBil	1.01（0.95～1.07）	0.726
Alb	0.99（0.97～1.02）	0.687
PA	0.99（0.98～1.00）	<0.001
ALT	1.00（0.99～1.01）	0.894
Cr	0.99（0.97～1.00）	0.051
GLU	1.01（0.88～1.16）	0.870
PT	1.19（0.97～1.46）	0.094	1.27（1.03～1.55）	0.023
CEA	1.01（1.00～1.02）	<0.001
CA19-9	1.01（1.00～1.02）	<0.001	1.01（1.00～1.02）	<0.001
HBsAg（阳性）	0.65（0.43～0.98）	0.039
抗-HBs（阳性）	1.24（0.79～1.94）	0.354
HBeAg（阳性）	0.89（0.56～1.39）	0.596
抗-HBe（阳性）	0.83（0.57～1.21）	0.334
抗-HBc（阳性）	0.78（0.43～1.43）	0.427
肿瘤大小	1.18（1.11～1.25）	<0.001	1.15（1.08～1.22）	<0.001
肿瘤数目（多个）	1.29（0.60～2.78）	0.513
肿瘤包膜（不完整）	0.53（0.37～0.77）	<0.001	0.60（0.40～0.88）	0.009
MVI（存在）	1.11（0.77～1.62）	0.574

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