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G-GADA模型在HBV相关肝细胞癌诊断中的应用价值
DOI: 10.12449/JCH250819
伦理学声明：本研究方案于2017年经福建医科大学孟超肝胆医院伦理委员会批准，批号：2017-014-01。所有入组患者均签署知情同意书。
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：韦亚妹、张眉、鲁凤民负责设计论文框架，起草论文；柳丽娟、韦亚妹、武浩负责数据收集，统计学分析、绘制图表；姚明解负责论文修改；鲁凤民、张眉和柳丽娟负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。韦亚妹、姚明解对本文贡献等同，同为第一作者。
The application value of G-GADA model in the diagnosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma
-
摘要:
目的 基于慢性乙型肝炎（CHB）患者年龄、性别、甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）和高尔基体蛋白73（GP73），构建优化的肝细胞癌（HCC）诊断模型（G-GADA），以应对HBV相关HCC早期诊断的低敏感度和特异度问题，并评估其对HCC的诊断价值。 方法 回顾性收集2015年6月—2020年6月福建医科大学孟超肝胆医院的CHB患者201例（CHB组）、HBV相关肝硬化患者137例（LC组）及未经治疗的初诊HCC患者111例（HCC组）。比较血清学指标（AFP、DCP、AFP-L3%、GP73）在不同组间的差异，分析其与HCC患者临床和肿瘤特征的关系，并利用Spearman相关分析法评估各指标之间的相关性。通过Logistic回归建立肝癌诊断模型，采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）评价各指标对肝癌的诊断效能。 结果 比较CHB、LC和HCC患者的临床特征，结果显示，HCC患者年龄更大，男性比例更高，血清DCP、AFP、GP73和AFP-L3%水平最高，差异均具有统计学意义（P值均<0.05）。在HCC患者中，DCP水平与肿瘤大小及微血管浸润有关；AFP水平与患者年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、远处转移及微血管浸润有关；AFP-L3%水平与患者年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、远处转移、米兰分期及微血管浸润有关；GP73水平与肿瘤数量、远处转移及微血管浸润有关（P值均<0.05）。患者血清学指标相关性分析显示，AFP与AFP-L3%呈强正相关（r=0.71，P<0.05）、AFP与GP73（r=0.33，P<0.05）、AFP-L3%与GP73（r=0.41，P<0.05）呈中等相关。以患者年龄、性别、DCP、AFP和GP73水平为特征，基于多变量Logistic回归构建HCC诊断模型“G-GADA”，在总患者中，G-GADA模型在建模组和验证组诊断HCC的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.915（95%CI：0.875～0.945）和0.913（95%CI：0.862～0.950）；在AFP低表达患者中，G-GADA模型在建模组和验证组诊断HCC的AUC分别为0.884（95%CI：0.833～0.924）和0.851（95%CI：0.779～0.907）；在肝硬化患者中，G-GADA模型在建模组和验证组诊断HCC的AUC分别为0.901（95%CI：0.841～0.944）和0.885（95%CI：0.806～0.940）。 结论 基于多变量联合构建的G-GADA诊断模型可显著提高肝癌的检出率，在AFP低表达患者、肝硬化患者中均表现出较好的诊断效能，G-GADA模型在HCC的无创诊断中有更好的临床应用价值。 -
关键词:
- 乙型肝炎， 慢性 /
- 癌， 肝细胞 /
- 甲胎蛋白类 /
- 高尔基体基质蛋白质类 /
- 异常凝血酶原
Abstract:Objective To establish an optimized diagnostic model for hepatocellular carcinoma （HCC）， designated as G-GADA， in chronic hepatitis B （CHB） patients based on the parameters of age， sex， alpha-fetoprotein （AFP）， des-γ-carboxy prothrombin （DCP）， and Golgi protein 73 （GP73）， to address the problems of low sensitivity and specificity in the early diagnosis of hepatitis B virus （HBV）-related liver cancer， and to assess the value of this model in the diagnosis of HCC. Methods A retrospective analysis was performed for 201 CHB patients （CHB group）， 137 patients with HBV-related liver cirrhosis （LC group）， and 111 treatment-naïve patients with newly diagnosed HCC （HCC group） who were admitted to Mengchao Hepatobiliary Hospital of Fujian Medical University from June 2015 to June 2020. Serological markers （AFP， DCP， alpha-fetoprotein L3% ［AFP-L3%］， and GP73） were compared between groups and were analyzed in terms of their differences from the clinical and tumor characteristics of HCC patients， and the Spearman correlation analysis was used to assess the correlation between different markers. A Logistic regression analysis was used to establish a diagnostic model for liver cancer， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to assess the diagnostic performance of each marker. Results Comparison of clinical features between CHB， LC， and HCC patients showed that HCC patients had significantly higher age， proportion of male patients， and serum levels of DCP， AFP， GP73， and AFP-L3% （all P<0.05）. In HCC patients， DCP levels are associated with tumor size and microvascular invasion； AFP levels are related to patient age， tumor size， tumor number， distant metastasis， and microvascular invasion； AFP-L3% levels are associated with patient age， tumor size， tumor number， distant metastasis， Milan staging， and microvascular invasion； GP73 levels are linked to tumor number， distant metastasis， and microvascular invasion（all P<0.05）. The correlation analysis of the serum markers showed a strong positive correlation between AFP and AFP-L3% （r=0.71，P<0.05） and a moderate positive correlation between AFP and GP73 （r=0.33，P<0.05） and between AFP-L3% and GP73 （r=0.41，P<0.05）. Based on the features of age， sex， DCP， AFP， and GP73， the multivariate Logistic regression analysis was used to establish a G-GADA diagnostic model for HCC， and for all patients， the G-GADA model had an area under the ROC curve （AUC） of 0.915 （95% confidence interval ［CI］：0.875 — 0.945） in the derivation cohort and 0.913 （95%CI：0.862 — 0.950） in the validation cohort for the diagnosis of HCC. In the AFP-negative patients， the G-GADA model achieved an AUC of 0.884 （95%CI：0.833 — 0.924） in the derivation cohort and 0.851 （95%CI：0.779 — 0.907） in the validation cohort， and in the patients with liver cirrhosis， the G-GADA model achieved an AUC of 0.901 （95%CI：0.841 — 0.944） in the derivation cohort and 0.885 （95%CI：0.806 — 0.940） in the validation cohort. Conclusion The G-GADA diagnostic model based on multiple variables significantly improves the detection rate of HCC， and demonstrates superior diagnostic performance in patients with low AFP expression and those with liver cirrhosis. The G-GADA model has a better clinical application value in the noninvasive diagnosis of HCC. -
注：*P<0.05。
图 1 年龄、性别与血清AFP、AFP-L3%、GP73和DCP水平之间的Spearman相关性矩阵图
Figure 1. Spearman correlation matrix between age， sex and serum AFP， AFP-L3%， GP73 and DCP levels
注： a、c、e为建模组，b、d、f为验证组。a、b，总人群；c、d，AFP低表达人群；e、f，肝硬化人群。
图 2 G-GADA、C-GALAD、GALAD、AFP、DCP和GP73诊断HCC的性能分析
Figure 2. Diagnostic performance of G-GADA， C-GALAD， GALAD， AFP， DCP， and GP73 for HCC
表 1 研究人群基线特征分析
Table 1. Baseline characteristics of the study population
变量 CHB组（n=201） LC组（n=137） HCC组（n=111） 统计值 P值 年龄（岁） 41（32～52）1） 53（48～62） 54（44～63） H=85.475 <0.001 性别［例（%）］ χ2=20.237 <0.001 男 128（63.70）1） 96（70.07）1） 96（86.48） 女 73（36.30） 41（29.93） 15（13.51） DCP（mAU/mL） 25.00（21.00～33.00）1） 24.00（18.00～31.50）1） 176.50（37.00～4 305.50） H=123.674 <0.001 AFP（ng/mL） 5.29（3.40～9.15）1） 4.50（3.00～8.53）1） 9.95（2.85～352.51） H=11.284 0.004 GP73（ng/mL） 82.20（60.12～120.80）1） 92.58（65.98～137.60）1） 148.35（103.31～187.35） H=52.381 <0.001 AFP-L3% 0.10（0.10～0.47）1） 0.10（0.10～0.10）1） 1.00（0.10～32.11） H=60.961 <0.001 注：与HCC组比较，1）P<0.05。
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表 2 不同血清学指标与HCC患者临床和肿瘤特征的关系
Table 2. Correlation of different serological markers with clinical and tumour characteristics in HCC patients
变量 例
数DCP［例（%）］ χ2值 P值 AFP［例（%）］ χ2值 P值 AFP-L3% 统计值 P值 GP73（ng/mL） 统计值 P值 低表达
（n=28）高表达
（n=83）低表达
（n=51）高表达
（n=60）年龄 0.083 0.773 6.706 0.010 Z=-2.556 0.011 Z=-0.420 0.674 ≤50岁 45 12（42.9） 33（39.8） 14（27.5） 31（51.7） 13.25（0.35～132.47） 164.10（113.59～193.03） >50岁 66 16（57.1） 50（60.2） 37（72.5） 29（48.3） 1.00（0.10～20.71） 151.66（103.62～194.02） 性别 0.604 0.437 1.111 0.292 Z=-1.420 0.156 Z=-0.759 0.448 男 96 23（82.1） 73（88.0） 5（9.8） 10（16.7） 24.93（0.10～172.65） 170.70（120.60～197.80） 女 15 5（17.9） 10（12.0） 46（90.2） 50（83.3） 1.88（0.10～32.16） 151.66（103.97～191.57） 肿瘤大小 11.712 <0.001 6.116 0.013 Z=-4.204 <0.001 Z=-1.131 0.258 ≤5 cm 69 25（89.3） 44（53.0） 38（74.5） 31（51.7） 1.00（0.10～11.25） 151.09（103.58～188.72） >5 cm 42 3（10.7） 39（47.0） 13（25.5） 29（48.3） 31.91（1.00～1 272.50） 160.15（119.19～200.28） 肿瘤数量 5.271 0.072 23.138 <0.001 H=21.101 <0.001 H=19.049 <0.001 单个 67 18（64.3） 49（59.0） 43（84.3） 24（40.0） 1.00（0.10～9.00） 132.20（82.68～172.15） 多个 23 2（7.1） 21（25.3） 3（5.9） 20（33.3） 63.75（8.42～4 479.36） 170.70（132.70～236.30） 未知 21 8（28.6） 13（15.7） 5（9.8） 16（26.7） 5.75（0.35～48.60） 194.00（162.50～221.25） 远处转移 3.914 0.141 28.721 <0.001 H=31.292 <0.001 H=14.541 <0.001 否 66 17（60.7） 49（59.0） 44（86.3） 22（36.7） 0.10（0.10～5.63） 138.10（82.56～177.87） 是 24 3（10.7） 21（25.3） 5（9.8） 19（31.7） 302.32（5.56～3 837.02） 160.15（134.20～207.25） 未知 21 8（28.6） 13（15.7） 2（3.9） 19（31.7） 20.36（5.53～54.18） 194.00（151.80～228.90） 微血管浸润 29.795 <0.001 23.505 <0.001 H=22.636 <0.001 H=14.339 <0.001 否 65 17（60.7） 48（57.8） 42（82.4） 23（38.3） 0.60（0.10～6.26） 142.20（99.32～176.58） 是 38 3（10.7） 35（42.2） 9（17.6） 29（48.3） 39.80（0.60～870.00） 169.52（125.18～227.38） 未知 8 8（28.6） 0（0.0） 0（0.0） 8（13.3） 28.79（5.61～72.77） 207.50（173.53～238.03） 米兰分期 0.072 0.789 2.556 0.110 Z=-3.425 <0.001 Z=-1.664 0.096 早期 65 17（60.7） 48（57.8） 34（66.7 31（51.7） 1.00（0.10～17.85） 150.60（103.45～185.59） 晚期 46 11（39.3） 35（42.2） 17（33.3） 29（48.3） 13.37（0.78～1 081.31） 166.09（118.58～216.88）
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表 3 建模组和验证组的基线特征比较分析
Table 3. Comparative analysis of baseline characteristics of the model and validation groups
变量 建模组（n=270） 验证组（n=179） P值 CHB（n=122） LC（n=79） HCC（n=69） CHB（n=79） LC（n=58） HCC（n=42） 年龄（岁） 39.50
（30.00～51.00）56.00
（48.00～63.00）52.00
（41.00～63.00）43.00
（34.00～55.00）51.00
（44.00～59.50）56.00
（47.00～63.00）0.18 性别［例（%）］ 0.73 男 80（65.60） 52（65.80） 60（87.00） 48（60.80） 44（77.20） 38（88.40） 女 42（34.40） 27（34.20） 9（13.00） 31（39.20） 13（22.80） 5（11.60） DCP（mAU/mL） 25.65
（21.00～33.44）23.00
（18.00～30.00）128.00
（36.50～11 072.50）25.00
（21.00～33.00）25.00
（18.50～36.50）208.00
（37.00～2 300.00）0.76 AFP（ng/mL） 5.15
（3.40～8.95）4.50
（2.50～7.40）33.25
（3.00～368.76）5.29
（3.25～11.10）4.60
（3.22～15.90）5.00
（2.20～91.00）0.85 GP73（ng/mL） 85.47
（60.75～121.55）90.66
（63.79～131.50）152.23
（102.32～193.38）79.64
（55.60～115.30）96.05
（66.75～141.10）144.19
（103.65～184.08）0.79 AFP-L3% 0.10
（0.10～0.50）0.10
（0.10～0.10）2.76
（0.10～59.62）0.10
（0.10～0.25）0.10
（0.10～0.22）0.10
（0.10～16.00）0.48 Alb（g/L） 41.00
（38.00～45.00）39.00
（34.00～43.00）37.00
（34.50～41.00）41.00
（38.00～45.00）39.00
（32.00～43.00）37.00
（32.00～41.00）0.85 PLT（×109/L） 2.63
（2.32～3.02）2.59
（2.12～2.98）2.84
（2.40～3.62）2.68
（2.42～3.10）2.50
（2.14～3.11）3.05
（2.39～3.58）0.74 TBil（μmol/L） 16.50
（12.40～22.85）17.80
（13.00～24.90）24.40
（15.05～38.60）16.80
（12.80～25.00）17.80
（12.40～26.20）20.00
（12.20～48.00）0.57 DBil（μmol/L） 4.00
（2.50～8.45）4.60
（3.00～8.30）8.60
（5.20～16.70）4.30
（2.70～6.70）5.20
（2.70～9.80）5.70
（3.80～15.30）0.44 ALP（U/L） 93.00
（70.00～114.50）88.00
（76.00～131.00）119.00
（83.00～168.50）90.00
（70.00～121.00）96.00
（79.00～135.00）106.00
（77.00～167.00）0.72 ALT（U/L） 174.00
（64.50～404.50）35.00
（21.00～61.00）42.00
（27.50～110.00）160.00
（62.00～429.00）34.00
（25.00～48.00）41.00
（23.00～58.00）0.53 AST（U/L） 92.00
（38.00～190.50）36.00
（24.00～65.00）48.00
（29.50～147.50）103.00
（40.50～211.50）32.00
（26.00～45.00）47.00
（28.00～102.00）0.78 GGT（U/L） 73.00
（32.00～145.00）45.00
（25.00～102.00）101.00
（40.00～206.00）61.00
（32.50～114.00）47.00
（29.00～99.00）60.00
（25.00～175.00）0.21 APRI 1.44
（1.00～2.01）2.67
（1.79～3.45）2.63
（1.79～3.47）1.58
（1.17～2.40）2.50
（1.85～3.33）2.72
（2.12～4.77）0.33 FIB-4 1.61
（0.95～2.57）5.19
（3.15～9.05）4.35
（2.58～6.65）2.09
（1.36～3.44）4.63
（3.03～7.21）6.02
（3.17～10.81）0.19 注：APRI，AST与血小板比值指数；FIB-4，肝纤维化4因子指数。
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表 4 患者年龄、性别及血清学指标影响HCC发生的多因素Logistic回归分析
Table 4. Multifactorial Logistic regression analysis of patient age， sex and serological indicators on the occurrence of HCC
变量 B值 SE Waldχ2 P值 OR 95%CI 年龄 0.050 0.017 9.163 0.002 1.051 1.018～1.086 性别 1.778 0.627 8.037 0.005 5.920 1.731～20.240 log10GP73 2.028 0.980 4.287 0.038 7.600 1.114～51.829 log10AFP 1.118 0.309 13.122 <0.001 3.059 1.671～5.602 log10DCP 2.657 0.569 21.841 <0.001 14.259 4.678～43.463 常量 -14.784 2.592 32.537 <0.001
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表 5 总患者G-GADA、GALAD、AFP、DCP、GP73对HCC的诊断价值
Table 5. Diagnostic value of G-GADA， GALAD， AFP， DCP， GP73 for HCC in overall patients
项目 AUC（95%CI） cut-off 敏感度
（%）特异度
（%）阳性预测值
（%）阴性预测值
（%）Youden指数 P值 建模组（n=201/69） G-GADA 0.915（0.875～0.945） 0.21 88.41 84.08 65.90 95.22 0.725 <0.000 1 GALAD 0.878（0.832～0.914） 0.45 84.06 79.60 58.43 93.36 0.637 <0.000 1 AFP 0.653（0.593～0.710） 28.90 52.17 90.55 64.63 84.22 0.427 0.000 9 DCP 0.847（0.799～0.888） 48.45 72.46 95.02 83.50 90.62 0.675 <0.000 1 GP73 0.726（0.669～0.778） 96.64 79.71 60.20 40.97 89.05 0.399 <0.000 1 验证组（n=137/42） G-GADA 0.913（0.862～0.950） -0.09 78.57 93.43 77.87 93.05 0.721 <0.000 1 GALAD 0.854（0.793～0.902） 1.93 66.67 94.16 77.65 89.75 0.608 <0.000 1 AFP 0.687（0.613～0.754） 40.49 54.76 90.51 63.04 86.10 0.453 <0.000 1 DCP 0.860（0.801～0.907） 45.00 76.19 91.24 72.73 92.31 0.674 <0.000 1 GP73 0.790（0.722～0.847） 137.40 69.05 80.29 52.14 89.10 0.493 <0.000 1 注：n=样本总数/阳性样本。
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表 6 AFP低表达患者G-GADA、GALAD、AFP、DCP、GP73对HCC的诊断价值
Table 6. Diagnostic value of G-GADA， GALAD， AFP， DCP and GP73 for HCC in AFP-low expression patients
项目 AUC（95%CI） cut-off 敏感度
（%）特异度
（%）阳性预测值
（%）阴性预测值
（%）Youden指数 P值 建模组（n=176/33） G-GADA 0.884（0.833～0.924） 0.21 78.79 89.77 57.46 95.50 0.686 <0.000 1 GALAD 0.838（0.781～0.885） -0.14 75.76 81.25 42.92 94.45 0.570 <0.000 1 AFP 0.651（0.582～0.715） 3.25 72.73 69.89 30.67 92.83 0.426 0.003 4 DCP 0.821（0.762～0.870） 48.45 72.73 95.45 73.28 94.68 0.682 <0.000 1 GP73 0.705（0.639～0.766） 102.00 75.76 67.05 30.21 93.36 0.428 0.000 2 验证组（n=115/18） G-GADA 0.851（0.779～0.907） -2.18 88.89 66.96 29.64 97.13 0.559 <0.000 1 GALAD 0.752（0.669～0.822） 0.92 50.00 89.57 42.53 91.62 0.396 0.000 1 AFP 0.630（0.542～0.712） 3.30 61.11 66.96 22.60 91.22 0.281 0.106 8 DCP 0.816（0.739～0.878） 48.00 66.67 66.67 36.70 86.66 0.333 <0.000 1 GP73 0.791（0.712～0.856） 137.40 69.05 80.29 35.96 94.07 0.493 <0.000 1 注：n=样本总数/阳性样本。
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表 7 肝硬化患者G-GADA、GALAD、AFP、DCP、GP73对HCC的诊断价值
Table 7. Diagnostic value of G-GADA， GALAD， AFP， DCP and GP73 for HCC in cirrhotic patients
项目 AUC（95%CI） cut-off 敏感度
（%）特异度
（%）阳性预测值
（%）阴性预测值
（%）Youden指数 P值 建模组（n=79/69） G-GADA 0.901（0.841～0.944） 0.21 88.41 81.01 80.42 88.39 0.694 <0.000 1 GALAD 0.852（0.785～0.905） 0.31 86.84 78.11 77.61 86.27 0.650 <0.000 1 AFP 0.694（0.613～0.767） 27.10 52.17 94.94 88.49 68.83 0.471 <0.000 1 DCP 0.856（0.789～0.908） 33.00 79.71 87.34 84.35 82.37 0.671 <0.000 1 GP73 0.709（0.629～0.781） 100.20 78.26 59.49 62.78 75.15 0.378 <0.000 1 验证组（n=58/42） G-GADA 0.885（0.806～0.940） 0.46 71.43 100.00 100.00 82.64 0.714 <0.000 1 GALAD 0.826（0.737～0.894） 1.93 66.67 96.55 92.28 79.59 0.632 <0.000 1 AFP 0.697（0.597～0.785） 36.22 54.76 91.38 81.29 73.20 0.461 0.001 DCP 0.839（0.752～0.905） 45.00 76.19 86.21 79.72 83.19 0.624 <0.000 1 GP73 0.763（0.668～0.842） 125.00 76.19 70.69 64.72 80.11 0.469 <0.000 1 注：n=样本总数/阳性样本。
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