盐酸可洛派韦联合索磷布韦治疗基因3型HCV感染者的效果及安全性分析

张映媛; 木唤; 许丹青; 牟春燕; 王远珍; 刘春云; 李卫昆; 刘立

doi:10.12449/JCH250612

盐酸可洛派韦联合索磷布韦治疗基因3型HCV感染者的效果及安全性分析

DOI: 10.12449/JCH250612

1.
昆明市第三人民医院云南省传染性疾病临床医学中心，昆明 650041
2.
大理大学公共卫生学院，云南大理 671000

基金项目:

佑安专科联盟科研专项基金 (LM202014)

伦理学声明： 本研究方案于2024年1月31日经由昆明市第三人民医院伦理委员会审批，批号：KSLL2024013005。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张映媛、刘立负责课题设计；张映媛负责资料分析，撰写论文；木唤负责查找文献；许丹青、牟春燕、王远珍、李卫昆参与收集数据；刘立、刘春云负责拟定写作思路，修改论文并最后定稿。

详细信息

通信作者:
刘立， liuli197210@163.com （ORCID： 0000-0001-7712-4931）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-10-08
- 录用日期: 2024-10-30
- 出版日期: 2025-06-25

Efficacy and safety of coblopasvir hydrochloride combined with sofosbuvir in treatment of patients with genotype 3 hepatitis C virus infection

1.
Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases，The Third People’s Hospital of Kunming，Kunming 650041，China
2.
School of Public Health，Dali University，Dali，Yunnan 671000，China

Research funding:

Research Special Fund of You’an Vocational Alliance (LM202014)

More Information

Corresponding author: LIU Li， liuli197210@163.com （ORCID： 0000-0001-7712-4931）

摘要

摘要: 目的分析我国西南地区直接抗病毒药物盐酸可洛派韦/索磷布韦（CLP/SOF）方案单用或联合利巴韦林（RBV）治疗基因3型HCV感染者的病毒学应答率、肝功能恢复情况、肝硬度（LSM）改善以及药物不良反应，为临床用药提供参考。方法选取2022年1月—2023年12月于昆明市第三人民医院就诊的基因3型HCV感染者98例。根据治疗方式分为CLP/SOF联合RBV组（n=55）和CLP/SOF单用组（n=43）。观察治疗过程中4周快速病毒学应答（RVR4）、持续病毒学应答（SVR）、既往治疗经历、基础疾病、实验室和影像学指标，以及治疗期间的不良反应情况。疗程均为12周，停药后随访12周。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验。非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验；同组不同时间点比较采用Friedman检验，进一步两两比较采用Bonferroni法对P值进行校正。计数资料两组间比较采用χ²检验或Fisher检验。应用单因素和多因素Logistic回归分析SVR12的影响因素。结果治疗前，CLP/SOF联合RBV组和CLP/SOF单用组患者的LSM、TBil、GGT、HCV基因分型及是否合并肝硬化和代偿情况比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。98例基因3型HCV感染者RVR4率为81.6%，SVR12率为93.9%。其中HCV 3a型患者的RVR4率为84.44%，SVR12率为97.78%；3b型的RVR4率为79.25%，SVR12率为90.57%。无肝细胞癌和有肝细胞癌患者的RVR4率和SVR12率比较、无HIV和合并HIV感染者的RVR4率比较、初治和经治患者的SVR12率比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。单因素Logistic回归分析显示，治疗史、高血压、肝细胞癌、腹水、Alb和PLT是SVR12的影响因素（P值均<0.05）；多因素Logistic回归分析显示，肝细胞癌是SVR12的独立影响因素（OR=0.034，95%CI：0.002～0.666，P=0.026）。基因3型HCV感染者在经CLP/SOF联合RBV或CLP/SOF单用治疗后，肝功能中TBil、GGT、ALT水平呈逐渐下降趋势（P值均<0.05），Alb水平呈逐渐升高趋势（P<0.05）。肾功能中尿素氮和肌酐水平治疗前后差异均无统计学意义（P值均>0.05）。合并肝硬化患者与未合并肝硬化患者经治疗12周后，两组LSM较基线水平均显著降低（P值均<0.05）。98例基因3型HCV感染者中，9例在抗病毒治疗结束12周时检测HCV RNA阳性，2例为治疗过程中无应答，4例为病毒学突破，3例为复发。所有患者治疗中不良事件总发生率为17.35%。结论 CLP/SOF单用或联合RBV治疗基因3型HCV感染者有较高的SVR率，患者用药期间耐受性良好，药物安全性较高，值得被临床推广。
- 丙型肝炎，慢性 /
- 基因3型 /
- 盐酸可洛派韦 /
- 索磷布韦 /
- 治疗结果
Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of the direct-acting antiviral agents coblopasvir hydrochloride/sofosbuvir （CLP/SOF） regimen used alone or in combination with ribavirin （RBV） in the treatment of patients with genotype 3 hepatitis C virus （HCV） infection in terms of virologic response rate， liver function recovery， improvement in liver stiffness measurement （LSM）， and adverse drug reactions， and to provide a reference for clinical medication. Methods A total of 98 patients with genotype 3 HCV infection who attended The Third People’s Hospital of Kunming from January 2022 to December 2023 were enrolled， and according to the treatment method， the patients were divided into CLP/SOF+RBV treatment group with 55 patients and CLP/SOF treatment group with 43 patients. The patients were observed in terms of rapid virologic response at week 4 （RVR4）， sustained virologic response （SVR）， previous treatment experience， underlying diseases， laboratory and imaging indicators， and adverse reactions during treatment. The course of treatment was 12 weeks， and the patients were followed up for 12 weeks after drug withdrawal. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the Friedman test was used for comparison within each group at different time points， and the Bonferroni method was used for further comparison and correction of P value； the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups. The univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to investigate the influencing factors for SVR12. Results Before treatment， there were significant differences between the CLP/SOF+RBV treatment group and the CLP/SOF treatment group in terms of LSM， total bilirubin （TBil）， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， HCV genotype， and the presence or absence of liver cirrhosis and compensation （all P<0.05）. The 98 patients with genotype 3 HCV infection had an RVR4 rate of 81.6% and an SVR12 rate of 93.9%. The patients with genotype 3a HCV infection had an RVR4 rate of 84.44% and an SVR12 rate of 97.78%， while the patients with genotype 3b HCV infection had an RVR4 rate of 79.25% and an SVR12 rate of 90.57%. There were significant differences in RVR4 and SVR12 rates between the patients without hepatocellular carcinoma and those with hepatocellular carcinoma， there was a significant difference in RVR4 rate between the patients without HIV infection and those with HIV infection， and there was a significant difference in SVR12 rate between the previously untreated patients and the treatment-experienced patients （all P<0.05）. The univariate Logistic regression analysis showed that treatment history， hypertension， hepatocellular carcinoma， ascites， albumin （Alb）， and platelet count were influencing factors for SVR12 （all P<0.05）， and the multivariate Logistic regression analysis showed that hepatocellular carcinoma （odds ratio=0.034， 95% confidence interval： 0.002‍ ‍—‍‍ 0.666， P=0.026） was an independent influencing factor for SVR12. After treatment with CLP/SOF combined with RBV or CLP/SOF alone， the patients with genotype 3 HCV infection showed gradual reductions in the liver function parameters of TBil， GGT， and alanine aminotransferase （all P<0.05） and a gradual increase in the level of Alb （P<0.05）. As for renal function， there were no significant changes in blood urea nitrogen and creatinine after treatment （P>0.05）. For the patients with or without liver cirrhosis， there was a significant reduction in LSM from baseline after treatment for 12 weeks （P<0.05）. Among the 98 patients with genotype 3 HCV infection， 9 tested positive for HCV-RNA at 12 weeks after treatment， 2 showed no response during treatment， 4 showed virologic breakthrough， and 3 experienced recurrence. The overall incidence rate of adverse events during treatment was 17.35% for all patients. Conclusion CLP/SOF alone or in combination with RBV has a relatively high SVR rate in the treatment of genotype 3 HCV infection， with good tolerability and safety in patients during treatment， and therefore， it holds promise for clinical application.
- Hepatitis C， Chronic /
- Genotype 3 /
- Coblopasvir /
- Sofosbuvir /
- Treatment Outcome

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表 1 基因3型HCV感染者的一般资料比较

Table 1. General information comparison of genotype 3 HCV infected individuals

项目	合计（n=98）	CLP/SOF联合RBV组（n=55）	CLP/SOF单用组（n=43）	统计值	P值
男/女（例）	65/33	39/16	26/17	χ²=1.179	0.278
年龄（岁）	52.15±8.47	52.56±7.42	51.73±9.73	t=0.523	0.602
治疗情况（初治/经治，例）	71/27	38/17	33/10	χ²=0.708	0.400
合并高血压（否/是，例）	76/22	41/14	35/8	χ²=0.650	0.420
合并糖尿病（否/是，例）	76/22	40/15	36/7	χ²=1.675	0.196
合并肾病（否/是，例）	91/7	50/5	41/2	χ²=0.717	0.397
饮酒史（无/有，例）	70/28	39/16	31/12	χ²=0.017	0.898
HCV基因分型（3a/3b，例）	45/53	5/50	40/3	χ²=68.459	<0.001
是否失代偿（否/是，例）	77/21	39/16	38/5	χ²=4.371	0.037
合并HCC（否/是，例）	90/8	50/5	40/3	χ²=0.144	0.704
腹水（无/有，例）	74/24	38/17	36/7	χ²=2.793	0.095
合并肝硬化（否/是，例）	59/39	28/27	31/12	χ²=4.520	0.033
合并HIV感染（否/是，例）	81/17	45/10	36/7	χ²=0.016	0.805
WBC（×10⁹/L）	5.19±1.78	5.10±1.70	5.31±1.89	t=-0.573	0.568
Hb（g/L）	144.35±28.28	147.15±28.71	140.77±27.65	t=1.109	0.270
PLT（×10¹²/L）	160.09±70.81	150.98±61.57	171.74±80.36	t=-1.449	0.151
PTA（%）	78.15（60.33～87.40）	72.40（59.40～85.40）	83.20（63.80～92.50）	Z=-1.672	0.095
BUN（mmol/L）	5.06（4.10～6.25）	4.99（4.16～6.47）	5.16（3.93～6.12）	Z=-0.730	0.465
Cr（μmol/L）	64.50（52.50～87.50）	65.00（55.00～90.00）	63.00（49.00～85.00）	Z=-0.766	0.443
LSM（kPa）	8.90（6.50～13.43）	10.50（6.80～15.20）	8.50（6.50～11.50）	Z=-2.285	0.022
TBil（μmol/L）	32.70（17.63～44.25）	35.60（19.50～47.20）	25.20（16.90～36.40）	Z=-2.162	0.031
ALT（U/L）	93.50（51.70～185.00）	108.00（63.00～165.00）	86.00（42.00～185.00）	Z=-1.074	0.283
GGT（U/L）	95.60（45.65～171.05）	120.30（69.00～233.50）	61.00（35.50～142.00）	Z=-2.925	0.003
Alb（g/L）	38.85（34.10～41.20）	38.30（33.50～40.60）	40.10（34.70～41.70）	Z=-1.640	0.101
HCV RNA（log₁₀ IU/mL）	6.10（5.45～6.64）	6.11（5.43～6.65）	5.99（5.56～6.63）	Z=-0.175	0.861

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表 2 不同特征的HCV感染者RVR4和SVR12比较

Table 2. Compares RVR4 and SVR12 of HCV infected individuals with different characteristics

项目	例数	RVR4		SVR12
项目	例数	应答率［例（%）］	P值	应答率［例（%）］	P值
治疗史			>0.05		0.047
初治	71	58（81.69）		69（97.18）
经治	27	22（81.48）		23（85.19）
基因分型			0.508		0.214
3a型	45	38（84.44）		44（97.78）
3b型	53	42（79.25）		48（90.57）
联合RBV			0.637		0.226
未联合	43	35（81.40）		42（97.67）
联合	55	45（81.82）		50（90.91）
肝硬化代偿情况			0.528		0.606
代偿期	77	65（84.42）		73（94.81）
失代偿期	21	15（71.43）		19（90.48）
HCC			0.018		<0.001
无	90	77（85.56）		88（97.78）
有	8	3（37.50）		4（50.00）
合并HIV感染			0.014		0.722
无	81	70（86.42）		76（93.83）
有	17	10（58.82）		16（94.12）

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表 3 单因素Logistic回归分析HCV感染者SVR12的影响因素

Table 3. Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of SVR12 in HCV infected individuals

项目	β值	P值	OR	95%CI
性别	-0.016	0.985	0.984	0.171～5.671
年龄	-0.079	0.182	0.924	0.822～1.038
治疗史	1.792	0.046	6.000	1.030～34.936
基因分型	-1.522	0.172	0.218	0.025～1.941
联合RBV	-1.435	0.198	0.238	0.027～2.119
高血压	-2.107	0.020	0.122	0.021～0.717
糖尿病	-1.346	0.116	0.260	0.049～1.394
肾病	-1.053	0.370	0.349	0.035～3.483
饮酒史	-0.986	0.246	0.373	0.071～1.972
肝硬化	0.297	0.739	1.345	0.234～7.725
代偿情况	-0.653	0.470	0.521	0.089～3.059
HCC	-3.784	0.001	0.023	0.003～0.163
腹水	-2.955	0.009	0.052	0.006～0.472
合并HIV感染	-0.051	0.981	0.974	0.106～8.943
PLT	0.028	0.011	1.029	1.007～1.051
PTA	0.017	0.439	1.017	0.974～1.062
LSM	0.058	0.533	1.060	0.882～1.274
TBil	-0.038	0.149	0.963	0.914～1.014
ALT	0.001	0.776	1.001	0.993～1.010
GGT	-0.002	0.255	0.998	0.994～1.002
Alb	0.177	0.026	1.193	1.022～1.394

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表 4 基因3型HCV感染者抗病毒治疗前后肝功能、肾功能变化

Table 4. Changes in liver and kidney function in genotype 3 HCV infected individuals before and after antiviral treatment

指标	基线	治疗4周	治疗12周	治疗结束12周	χ²值	P值
TBil（μmol/L）	32.70 （17.63～44.25）	19.85 14.95～28.46）^1）	16.40 （12.56～20.95）^1）2）	13.30 （11.60～16.40）^1）2）3）	206.293	<0.001
ALT（U/L）	93.50 （51.70～185.00）	47.50 （35.00～95.25）^1）	36.00 （26.00～55.00）^1）2）	35.00 （25.75～45.00）^1）2）	163.864	<0.001
GGT（U/L）	95.60 （45.65～171.05）	54.90 （35.88～93.95）^1）	44.00 （35.00～65.50）^1）2）	29.50 （25.00～37.25）^1）2）3）	204.524	<0.001
Alb（g/L）	38.85 （34.10～41.20）	40.10 （36.46～41.20）^1）	40.40 （37.03～42.10）^1）2）	41.25 （39.50～42.60）^1）2）	107.587	<0.001
BUN（mmol/L）	5.06（4.10～6.25）	5.16（3.82～6.45）	5.07（4.16～6.48）	5.03（3.93～6.33）	4.268	0.234
Cr（μmol/L）	64.50（52.50～87.50）	65.00（51.75～87.50）	62.50（51.75～81.25）	62.00（51.00～77.50）	3.611	0.307
注：与基线比较，1）P<0.05；与治疗4周比较，2）P<0.05；与治疗12周比较，3）P<0.05。

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表 5 基因3型HCV感染者抗病毒治疗前后LSM比较

Table 5. Comparison of LSM before and after antiviral treatment in genotype 3 HCV infected individuals

时间点	未合并肝硬化（n=59）	合并肝硬化（n=39）
基线LSM（kPa）	6.80（6.30～8.50）	14.50（12.10～19.20）
治疗12周LSM（kPa）	6.20（5.30～7.10）	10.80（10.40～15.40）
Z值	-6.287	-5.429
P值	<0.001	<0.001

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表 6 9例治疗失败患者的临床特征

Table 6. Characteristics of nine patients with failed treatment

病例编号	性别	年龄（岁）	HCV基因型	RBV	治疗史	HIV	肝硬化	失代偿	HCC	腹水
1	女	63	3b	未联合	初治	无	无	无	有	有
2	女	40	3b	联合	经治	有	无	无	无	无
3	男	60	3b	联合	经治	无	无	无	有	有
4	男	67	3b	联合	经治	无	无	无	有	有
5	女	60	3a	未联合	经治	无	有	有	无	有
6	男	56	3b	联合	经治	无	有	有	无	有
7	男	56	3b	联合	经治	无	有	有	有	有
8	男	54	3b	联合	初治	无	有	有	无	有
9	男	62	3b	联合	经治	无	有	有	无	有

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表 7 治疗过程中的不良反应发生情况

Table 7. Adverse reactions during treatment

组别	例数	乏力［例（%）］	头痛［例（%）］	头晕［例（%）］	失眠［例（%）］	瘙痒［例（%）］	皮疹［例（%）］	腹痛［例（%）］	恶心［例（%）］	不良事件总发生率［例（%）］
未合并肝硬化	59	4（6.78）	5（8.47）	3（5.08）	4（6.78）	3（5.08）	2（3.39）	1（1.69）	2（3.39）	7（11.86）
合并肝硬化	39	4（10.26）	4（10.26）	3（7.69）	2（5.13）	4（10.26）	1（2.56）	4（10.26）	3（7.69）	10（25.64）
合计	98	8（8.16）	9（9.18）	6（6.12）	6（6.12）	7（7.14）	3（3.06）	5（5.10）	5（5.10）	17（17.35）

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参考文献(21)

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